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生活保健

“瑞芝清”不良反应事件

作者:admin 日期:2010-05-21

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尼美舒利被疑损肝新加坡暂时禁售此药物

据《联合早报》6月16日报道，新加坡卫生科学局在接获指非类固醇消炎药尼美舒利（Nimesulide）可能导致肝脏功能受损的报告后，即日起暂停售卖所有含有该药物成分的口服止痛药。
　　
　　新加坡卫生科学局15日发表文告说，该局接获报道指尼美舒利（nimesulide）药物可能提高肝脏受损的可能性。为了防患未然，它已经通知医生在开方时暂停让病人服用含尼美舒利（Nimesulide）的药物。当局也将对该药物进行进一步评估，衡量药物对病人的风险。

　　爱尔兰报章《爱尔兰独立报》上个月报道，当地发生至少七起怀疑同尼美舒利有关的死亡案件。另外六人也怀疑是在服用含有尼美舒利（nimesulide）成分的止痛药后肾脏衰竭，需要进行肝脏移植手术。爱尔兰药物管理局已在上个月宣布禁止含尼美舒利（nimesulide）药物在当地售卖。

　　欧洲医药品管理局将对该药物进行独立检测，评估它对肝脏健康造成的影响。卫生科学局将根据其检测结果再进一步评估药物的风险。

　　新加坡卫生科学局指出，本地确有服用尼美舒利（nimesulide）的个别病人出现肝脏受损情况，不过并不常见。由于受影响的病人同时也在服用其他药物，当局无法把副作用同尼美舒利（nimesulide）做直接联系。

　　新加坡卫生科学局的药物副作用资料库显示，2003年至2007年间，本地共有11起nimesulin引起副作用的病例，其中4起副作用属于肝脏不良反应。其他Nimesulide所可能引起的副作用当中，较常见的包括腹泻、呕吐和轻微红疹等，较罕见但严重的副作用则包括一种名为史蒂芬强森症候群（Steven Johnson syndrome）的皮肤病、胃溃疡、脸部发肿、肾脏和肝脏发炎。

　　尼美舒利（nimesulide）自1999年起在新加坡使用，主要用于治疗疼痛、骨性关节炎和原发性痛经的处方药。目前新加坡市场上售卖的药物当中，含有尼美舒利的是Nidol、Nimotas-CD、Nise和Qnim MD。

　　新加坡并不广泛使用

　　新加坡当局表示，尼美舒利（nimesulide）在本地不是广泛使用的处方药，市面上还有很多能够发挥同样功效的其他药物。

　　虽然如此，该国卫生科学局吁请那些正在服用尼美舒利（nimesulide）的病人暂时停止服用该药，并向医生询问应该采用哪些药物取代。

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康芝药业

康芝药业今日将冲击创业板。然而其占主营业务收入80%以上的主导产品“尼美舒利”，其副作用之多、之大足以让人震惊，早在2002年该药就相继在许多国家停产。昨日本报已就此做了相关报道，引起了强烈的反响。

　　今日记者从专业人士进一步获悉，尼美舒利在化学上一向存在较大的争议，然而这一极具争议性的药品康芝药业却将其主要销往农村市场。我国自2001年引进该药以来，市场已相当成熟，然而康芝药业却在其招股说明书中称，该药目前还处于市场培育期。难道康芝药业还要继续把这一淘汰药当成创新药，继续培育吗？

　　在化学上极具争议性

　　临床上，尼美舒利主要用于解热镇痛、抗炎，治疗风湿痛、头痛、外伤痛，癌症疼痛等，而且因消化道副作用较小而被临床广泛接受，尤其是在小儿解热镇痛剂的应用上比较广泛。由于其独特的药理作用机制该药曾被认为是一个安全性好(胃肠道反应少)，有良好发展前景的非甾体抗炎药。

　　但近年来，其严重肝毒性反应，国外多有报道。国内的研究报道较多的是有关尼美舒利对于食管癌、结肠癌和肝癌等多种肿瘤细胞的抗增殖和诱导凋亡的作用，但有关尼美舒利引起肝脏损害的报道则非常罕见。近年来，国外已陆续报道了多起与应用尼美舒利有关的重度肝脏损害的病例报告，严重者甚至可以引起死亡。

　　有报道表明，尼美舒利有极高的致严重肝损害的用药风险，自上市以来，已经相继有3个欧洲国家因肝损害不良反应而将其撤出市场。迄今为止，全球有30余例尼美舒利导致严重肝损害的报道，其中印度有较多儿童病例报道，我国尚罕见。

　　“Mingatto等通过体外实验认为尼美舒利可以通过干扰线粒体的呼吸链，导致细胞内ATP衰竭。此外，尼美舒利可引起线粒体通透性改变(MPT)，并直接造成线粒体的肿胀和破裂。Berson等也通过不同白蛋白水平的体外细胞培养肯定了线粒体通透性改变对于肝细胞坏死的影响。但有关尼美舒利引起肝损害的确切发病机制目前尚不清楚，可能和免疫及个体代谢差异有关。”延边大学医学院病例学研究部曾在其撰写的学术报告中表示。

　　该学术报告还透露，2007年11月其在尸检工作中就曾遇到1例因服用尼美舒利引起严重肝损害而死亡的病例。患者年仅9岁，11月25日因发热服用瑞芝清尼美舒利颗粒剂和氨酚伪麻黄片(Ⅱ)两种药物，28日凌晨就被送往了延边大学医学院儿科进行治疗。医院诊断为多脏器功能衰竭，最终因抢救无效于28日下午4时左右死亡。该报告认为，患者死亡与药物的相关性较大。

　　主销农村市场

　　根据公司的招股说明书，康芝药业主导产品瑞芝清主要就是针对第三终端市场，即主要包括广大农村药品销售市场和城镇居民社区药品销售市场。“截至2009年，瑞芝清已在我国儿童解热镇痛类药品总体市场中排名第一，在第三终端儿童解热镇痛类药品市场中排名第一。”

　　按照行业惯例，我国的医药销售可根据销售终端的不同划分为三个市场层次，即第一终端市场、第二终端市场和第三终端市场。其中，第一终端市场是指二甲及以上大中型医院；第二终端市场是指连锁药店、大中型城市市区的大型药店；第三终端市场是指除第一、二终端之外的，直接面向消费者开展医药销售的所有零售终端，主要包括广大农村药品销售市场和城镇居民社区药品销售市场，如二甲以下医院、乡镇卫生院、村卫生室、个体诊所、社区卫生服务机构、农村和大中型城市城乡结合部的药店等。

　　资料显示，康芝药业从2002年起开始涉足第三终端市场的营销，是行业内最早发现我国第三终端市场商机并主动介入的专业厂商之一。迄今公司已建立起一支专业的第三终端儿童药营销队伍和营销网络，在全国拥有近千家代理商和超过3万个销售终端，在第三终端市场中具有明显的先发优势。

　　“公司将坚持第三终端儿童用药市场销售的定位，进一步加大第三终端市场的深度开发。公司将在现有3万家销售终端和近千家经销商的基础上，进一步加大营销网络建设密度，增加经销商和销售终端的数量，巩固和提高在第三终端儿童用药市场的占有率。”康芝药业在招股说明书中表示自己的雄心和决心。

　　且据其分析，第三终端市场覆盖的儿童人数远远大于第一终端和第二终端。根据《中国年鉴》，2007年我国农村儿童人口1.41亿，城市儿童人口0.95亿，农村儿童人口是城市儿童人口的1.49倍；此外由于儿童患病多为发热、咳嗽和腹泻等常见病，因而在农村城镇化进程中，城市社区医疗机构承担了大部分儿童病患的医疗职责。

　　然而这个在化学上极具争议，副作用之多之大足以让人震惊的儿童感冒药，却主要销往农村市场，这对农村儿童的残害将有多大？谁又能承担起这个责任？

　　创新药还是淘汰药？

　　尼美舒利到底是一种创新药还是一种淘汰药呢？据了解，尼美舒利最初由瑞士Helsinn公司开发，1985年由Roche公司在意大利首次上市，目前已在50个国家使用。我国自2001年起就有胶囊剂、颗粒剂、分散片、干混悬剂、缓释胶囊等多种剂型获准上市。据国家药监局网站显示，目前生产尼美舒利的厂家已多至34家。

　　因为尼美舒利对肝功能的损害，目前，尼美舒利在许多国家已经停产，芬兰、西班牙和土耳其已于2002年相继停售尼美舒利。“我们公司2002年就开始生产尼美舒利了。”一不愿透露姓名的医药公司负责人对记者表示，“新药一般需要三年的市场培育期，但五年市场就基本成熟了。”

　　然而，康芝药业却在其招股说明书中称，“尼美舒利退热起效快疗效高，但是由于进入市场较晚，目前正处于市场培育成长期。”一个在许多国家相继淘汰的药物，康芝药业难道还要继续把它当成创新药来培育吗？

　　今日康芝药业就将冲击创业板，公司计划发行2500万股，发行后总股本为1亿股，募集资金3.14亿元投入儿童药生产基地建设等项目。“公司本次募集资金投资项目中，儿童药生产基地的建设期从2008年底至2010年底，主要产品瑞芝清(尼美舒利颗粒)达产期从2011年至2013年。”

　康芝药业在建办公大楼倒塌

　　2009年11月15日晚间，海口南海大道海南康芝药业股份有限公司一在建办公楼正在浇注的楼板因承重梁发生错位导致坍塌，4名在4楼施工的工人被坍塌的楼板埋压，最后导致1死3伤。

　　据调查，该工程未办理质量安全监督手续，工程项目部技术管理力量薄弱，工程质量安全管理混乱，施工现场存在较多安全隐患。发生坍塌的楼顶坡屋面板长26米，宽18.5米，檐高6米，坡屋面板顶高9米，属高大模板支撑系统。住房和城乡建设部对此有专门的规定，该公司既未按规定编制专项施工方案，也未组织专家论证和报监理单位审批，擅自冒险蛮干，最终导致事故发生。

据介绍，施工单位海南联合建工集团有限公司是通过招标中标后进场施工的，最后其被扣该公司《安全生产许可证》60天的处罚。

康芝药业主导产品副作用多

瑞芝清产品说明书显示，“本品可能导致肾功能损害。”

“本品可能损害女性的生育能力。”

“可能引起严重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中风的风险增加，其风险可能是致命的。”

“本品可导致新发高血压或使已有的高血压加重，其中的任何一种都可导致心血管事件的发生率增加。”

“NSAIDs，包括本品可引起可能致命的、严重的皮肤不良反应，例如剥脱性皮炎、Stevens Johnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死溶解症（TEN）。这些严重事件可在没有征兆的情况下出现。”

周五，海南康芝药业股份有限公司将冲刺创业板。若冲刺成功，这将会是有限合伙制创投自去年获准开设证券账户后，首度在创业板公司中“阳光”亮相。尽管具有标志性的意义，然而记者发现，公司的主导产品瑞芝清（尼美舒剂颗粒）是副作用多得吓人，甚至被成为药品中的“三聚氰胺”。

主导产品瑞芝清（尼美舒剂颗粒）

康芝药业招股说明书显示，公司主营儿童药的研发、生产和销售。公司现生产和销售的自有儿童药产品主要包括瑞芝清（尼美舒利颗粒）、注射用头孢米诺钠、止咳橘红颗粒（国家二级中药保护品种）、感冒清热颗粒等品种。其中，治疗儿童解热镇痛类的西药瑞芝清是公司的主导产品，是本公司主营业务收入和利润的主要来源。瑞芝清在全国同类产品与儿童解热镇痛类产品中销量第一。

瑞芝清2007 年、2008 年、2009 年的销售收入占公司同期主营业务收入的比例分别为64.24%、73.01%和80.77%，销售毛利润占公司同期销售毛利润的比例分别为72.89%、84.67%和89.54%。公司在招股说明书中也直言不讳地宣称，“瑞芝清的生产及销售状况基本决定了公司的收入和盈利水平。”

然而就这一决定公司收入和盈利水平的主导产品其副作用却令人咋舌，目前已在许多国家停产。芬兰、西班牙和土耳其更是于2002 年就相继停售尼美舒利。

许多国家已停产

尼美舒利是一种非甾体抗炎药，可选择性抑制环氧合酶，具有显著的抗炎、镇痛和解热作用，主要用于治疗骨关节炎、急性炎症、疼痛、原发性痛经以及发热等。由于其独特的药理作用机制，该药曾被认为是一个起效快，疗效好，安全性高，具有良好发展前景的非甾体抗炎药。

据了解，尼美舒利最初由瑞士Helsinn 公司开发，1985 年由Roche 公司在意大利首次上市，目前已在50 个国家使用。我国自2001年起有胶囊剂、颗粒剂、分散片、干混悬剂、缓释胶囊等多种剂型获准上市，目前已有其致肝衰竭死亡的报道。

2004年第二期药物不良反应杂志的一篇题为《尼美舒利与肝损害》的文章显示，“葡萄牙于1999年对尼美舒利进行了利弊评价和总结。总结报告指出：该药仅限用于骨关节炎、关节外风湿病，术后或创伤后疼痛及炎症、口腔/牙科炎症和痛经。此外，该药用于治疗急性疼痛时，用药周期不得超过7日；禁用于肝损害患者；既往有肝损害史者须作肝功能监测；与其它可能致肝损害的药物合用时，应有预防措施。葡萄牙已于1999年3月起停售儿科用尼美舒利制剂。”

“芬兰于1997年上市尼美舒利后，收到不良事件报告109份（66份为肝脏毒性反应），其中一例死亡。为此，芬兰现已停售该药，并对其做进一步调查。欧洲商品评价署（EMEA）也已开始实行一项安全措施，以确定该药与上述不良反应的因果关系。”

2002年5月西班牙就决定暂停销售尼美舒利；泰国仅有尼美舒利片剂，而混悬剂已撤出市场。爱尔兰药监局于2007 年5 月15 日宣布中止尼美舒利（nimesulide）口服制剂在市场销售，涉及的尼美舒利制剂包括3种品牌的100 mg片剂和颗粒剂。

药物不良反应杂志2007年8月第9 卷第4 期显示，“2004 年，爱尔兰要求生产厂家对该药上市后安全性所作调研显示，其收集的1 212 例患者数据表明尼美舒利与双氯芬酸和布洛芬的安全性无明显差异。然而，爱尔兰药监局近日收到了来自圣文森大学国家肝脏移植机构的截至6 份病例报告，患者均因曾经使用尼美舒利治疗而发生肝衰竭接受移植。自1995 年尼美舒利在爱尔兰上市以来，总共收到53 例不良反应，9 例是肝衰竭，其中3 例导致了死亡。爱尔兰药监局近日已通报欧洲各国相关部门启动含尼美舒利制剂的审查工报告，并提醒患者立即停止使用该药。”

副作用多得令人咋舌

据了解，患者在使用尼美舒利过程中可能出现肝功能障碍的症状，如全身不适、恶心、黄疸或腹痛。据了解，我国自2001年将尼美舒利作为一种新药启用以来，也出现了不少因服用该药而出现不良反应的病例，之前也曾经有媒体关注过这个问题，但之后都不了了之，并没有引起相关监管部门的注意。

昨日记者采访各家药店，发现康芝药业在其生产的瑞芝清产品使用说明书中，尽管尽量强调“本品不良反应较少”，然而在“注意事项”一栏中，其副作用却多得却令人咋舌。

“不良反应”一栏显示，“本品不良反应较少，常见的不良反应为胃灼热、胃痛及胃肠道障碍，但症状都很轻微、短暂，很少需要中断治疗。极少情况下，患者服用后出现过敏性皮疹。即使使用尼美舒利未出现上述症状，也须注意到本品如同其他非甾体抗炎药一样，可能产生头晕、思睡、胃溃疡或胃肠出血及史蒂文斯-约翰逊（Stevens- Johnson）综合症。”

然而在“注意事项”一栏，其副作用多得另记者不觉倒吸一口凉气。

“长期应用应监测肝肾心功能等检查。”

“罕见本品引起严重肝损伤的报道，致死性报道更为罕见。服用本品治疗期间出现肝损伤症状（如厌食、恶心、呕吐、腹痛、疲倦、尿赤）的患者及肝功能检查出现异常的患者应该被终止治疗。有报导显示本品短期服用后引起肝损害，其中绝大多数属于可逆性病变。”

“胃肠道出血、溃疡和穿孔的风险可能是致命的。无论患者是否具有消化道方面的病史、伴有或不伴有预兆症状，本品在治疗期间内的任何时间均有可能导致患者出现消化道出血或溃疡/穿孔。如果出现消化道出血或溃疡，应终止本品的治疗。对于伴有包括消化性溃疡史、消化道出血史、溃疡性结肠炎或克隆氏病在内的消化道疾病的患者，应谨慎使用本品。老年患者使用非甾体抗炎药出现不良反应的频率增加，尤其是胃肠道出血和穿孔，其风险可能是致命的。”

“对肾功能损害或心功能不全的患者应谨慎使用本品，因为本品可能导致肾功能损害。一旦发生肾功能损害，应终止本品的治疗。”

“由于本品可影响血小板的功能，因此对于伴有出血倾向的患者应谨慎使用。”

“本品可能损害女性的生育能力，因此不推荐用于准备受孕的女性。对于受孕困难或正在进行不孕原因检查的女性患者，应考虑终止使用本品。”

可能引起严重心血管血栓性不良事件

此外，在产品说明书中，康芝药业还引用了美国FDA报道，说明书显示，尼美舒利属非甾体抗炎药，根据美国FDA报道，“针对多种COX-2选择性或非选择性NSAIDs药物持续时间达3年的临床试验显示，本品可能引起严重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中风的风险增加，其风险可能是致命的。”瑞芝清在其产品说明书直接揭示，“有心血管疾病或心血管疾病危险因素的患者，其风险更大。即使既往没有心血管症状，医生和患者也应对此类事件的发生保持警惕。”

“和所有非甾体抗炎药（NSAIDs）一样，本品可导致新发高血压或使已有的高血压加重，其中的任何一种都可导致心血管事件的发生率增加。高血压病患者应慎用非甾体抗炎药（NSAIDs），包括本品。在开始本品治疗和整个治疗过程中应密切监测血压。有高血压和/或心力衰竭（如液体潴留和水肿）病史的患者应慎用。“