右腋窝肿痛、 皮疹、 发热

    病历摘要

     患者男性，２６岁，教师，因“右腋窝红肿、疼痛６个月，伴发热２个月”入院。

     患者半年前无诱因出现右腋窝疼痛，１周后右腋下触及两个２．０ ｃｍ×１．０ ｃｍ肿物，质硬，固定，有融合，伴红肿、疼痛。皮肤红肿逐渐扩大成片，扩展到右上身。先后用过青霉素等多种抗生素，病变处反复蜕皮，但很快再次发红。３个月前出现咳嗽、盗汗，无咳痰。２个月来发热， ３７．２℃～３７．８℃，午后为著。颈部、腹股沟淋巴结肿大。外院行右颈部淋巴结活检为“反应性增生”。１个月前在我院门诊查胸部ＣＴ“双颈部多个肿大淋巴结，双肺无异常”；右腋周皮肤活检病理“表皮角化过度，真皮血管扩张，血管周围少量淋巴细胞、组织细胞浸润”。 因体温升高达３９℃，右腋下包块收入我院。发病以来体重减轻５公斤。

     入院查体：Ｔ ３８．７℃，右上身皮肤红，皮温高于对侧，右腋下包块，呈结节状，局部压痛明显，腋周皮肤发硬，上覆棕褐色鳞痂（图１）。左颈部、左腋下、双腹股沟可触及多个活动淋巴结，直径０．６～１．０ ｃｍ。腹软，肝脾肋下未及。右上肢活动受限。

     诊疗经过：入院后查血白细胞１５．９３×１０^９～２４．４４×１０^９／Ｌ，血红蛋白１１１～１３２ｇ／Ｌ，血小板４５９×１０^９～５８１×１０^９／Ｌ，血涂片示中性分叶８６％～９０％，淋巴细胞９％～１０％。尿、便常规＋潜血、血清乳酸脱氢酶ＬＤＨ正常，血沉６４ ｍｍ／第小时末，Ｃ反应蛋白 ６．３９～１３．９ ｍｇ／ｄｌ。蛋白电泳：γ ３５．１％，免疫电泳未见异常。抗核抗体ＡＮＡ、抗双链ＤＮＡ、抗可提取核抗原抗体ＥＮＡ、抗中性粒细胞胞浆抗体ＡＮＣＡ均为阴性。癌胚抗原、肺癌筛选、甲胎蛋白、前列腺特异性抗原正常，痰找瘤细胞３次阴性，抗人类免疫缺陷病毒ＨＩＶ抗体、梅毒血清试验、结核菌素皮试、抗结核抗体均为阴性。血培养、痰及右腋窝分泌物细菌培养、找抗酸菌阴性，支气管镜检查大致正常，毛刷找细菌、瘤细胞阴性。入院时胸Ｘ线未见异常。腹部ＣＴ示“肝脾大，腹主动脉旁软组织影，考虑为肿大淋巴结”。骨扫描示“全身大、小关节放射性摄取对称性增高，考虑炎症所致”。骨髓涂片、活检大致正常。左腋下淋巴结活检２次，病理为反应性增生。右肩皮肤活检２次，病理分别为：①鳞状上皮慢性炎症，纤维组织增生，其中可见灶性淋巴细胞、浆细胞浸润。②表皮角化过度伴角化不全，棘层明显增厚，有较多嗜中性白细胞移入表皮，真皮血管扩张、充血，血管周围有大量嗜中性白细胞和浆细胞浸润。先后予万古霉素、甲硝唑、环丙沙星、左氧氟沙星、头孢噻肟钠、复方新诺明等治疗，患者仍发热，体温最高３９．５℃，右腋下包块增大，表面溃烂，有淡黄色清亮渗液。入院１个月后出现胸闷、气短，胸部Ｘ线示“左侧胸腔积液”，胸腔穿刺抽出血性胸水，常规检查细胞总数１１３７００／ｕｌ，白细胞１４２０／ｕｌ，单核９０％，多核１０％，黎氏反应＋，总蛋白４８ ｇ／Ｌ，ＬＨＤ ３６２ ｕ／ｌ，细菌、真菌培养、找抗酸菌、找瘤细胞均为阴性。

    病例讨论

     段明辉医师（血液科）: 一、从发热、皮疹角度首先考虑感染，但常见的感染不能解释患者病情全貌，也许是继发感染:1、普通细菌感染多会伴液化表现，与本例不符。2、结核感染目前证据不足，也不能解释这种皮疹。3、患者无免疫力低下的基础，多次分泌物涂片及培养阴性也不支持真菌感染。4、其他少见感染，奴卡菌是一种化脓性感染，一般先有肺部病灶再蔓延到局部，患者肺部无病变、皮肤病变非化脓性且奴卡菌培养阴性、磺胺类治疗无效，不支持。放线菌感染易形成窦道及释放硫磺颗粒；莱姆病皮肤病变为游走性红斑，常有心脏、神经、关节表现，这两种病青霉素治疗均有效，与患者表现不符。土拉菌病也无证据。二、患者为青年男性，临床无多系统受损表现，皮肤活检无特异性，不支持自身免疫病。三、最后应考虑肿瘤:1、已行多次皮肤活检均无原发性皮肤肿瘤。2、其他肿瘤引起的继发皮肤改变，肿瘤所致皮疹表现分为特异性和非特异性两种，特异性的能找到瘤细胞，非特异性的找不到，系其他因素所致。本患者皮肤病变固定且硬，难以用非特异性皮疹解释，可能是一种特异性皮疹，但皮肤活检未能证实，原发灶不清楚。特异性皮疹在肺癌、乳腺癌中较易见，淋巴瘤也常见，白血病、肉瘤中可有，表现为硬癌（盔甲样）、结节丘疹样或类丹毒样，但累及胸壁的以乳腺癌和肺癌多见，诊断靠皮肤活检找到瘤细胞。推测本患者皮肤活检阴性的原因，可能皮肤未受累，只是局部淋巴结受累导致的淋巴回流障碍，或者取材部位不够深。目前存在问题：1、是否需要肝穿刺？2、局部再行深活检？虽有出血、伤口愈合困难等危险，但如有必要，可请外科再做。3、血性胸水如何解释，是否有必要做胸膜活检？4、治疗上是否需调整抗生素？有无试用激素或试验性化疗的可能性？

     王宏伟医师（皮肤科）： 患者皮肤病变特点主要是右腋下结节状肿块，周围有暗红色浸润性红斑，表面发硬，同时有颈部、左腋下和腹股沟淋巴结肿大。结合患者长期发热、血性胸水、皮肤红肿及浸润性红斑，从皮科方面主要考虑两方面疾病：肿瘤和感染。一、大片红斑、红肿热痛，首先考虑丹毒。但丹毒好发于小腿、面部，病变为高出皮肤的鲜红色水肿性红斑，边界清楚，显然不是丹毒。二、皮肤原发肿瘤的可能性不大，基底细胞癌、鳞状细胞癌等病变多为单个。皮肤大片红肿及浸润性红斑，首先考虑皮肤转移癌。原发灶首先考虑靠近腋窝和胸腔的部位，包括来源于腋窝淋巴结、胸壁、肺和乳腺的肿瘤，这样可解释胸水和皮肤的表现。此外不排除其他部位肿瘤转移到腋窝淋巴结的可能。

     王京岚医师（呼吸科）：肺癌引起这种皮肤改变未曾见过，且CT片中未见到肺内病灶和纵隔淋巴结肿大。由于壁层胸膜部分淋巴回流经过腋下和锁骨上，故血性胸水和皮肤病变、淋巴结肿大有关，提示有胸膜受累。胸膜活检值得做，但不一定能找到病灶。如想提高阳性率，可先将胸水引流干净后做CT明确胸膜上有无病变，在CT引导下活检或胸腔镜下活检。

     马晓军医师（感染科）： 患者病初表现为右腋下包块，而无体温变化，4个月后才出现发热，故用感染来解释整个病程很勉强。但近3月的发热包括皮肤表现可能存在继发感染，但患者皮肤改变不具备奴卡菌感染特点，亦与莱姆病不符。其他可形成肉芽肿改变的还有真菌，但真菌诊断是个难题，须病理科做组织培养，目前没有证据。结合患者皮肤类丹毒样表现，病程中使用青霉素有好转，入院后用替卡西林+万古霉素+甲硝唑期间体温曾有下降，我们认为有必要调整抗生素，建议联合应用羟氨苄青霉素、丁胺卡那和甲硝唑。

     张文医师（免疫科）：不考虑结缔组织病。血管炎中有些疾病可有皮肤改变，如结节性多动脉炎、ANCA相关性血管炎等，但皮肤改变有其特点：常见痛性皮下结节或结节红斑、网状青斑、皮肤溃疡、紫癜样皮疹、脂膜炎等，病理表现为血管壁纤维素样坏死，可有中性粒细胞和淋巴细胞浸润。而本患者皮肤以浸润、增生样改变最为突出，病理无血管壁的炎症，只是血管周围炎，没有特异性，故原发性血管炎不考虑。患者皮肤改变还是像恶性肿瘤，是否蕈样肉芽肿我们经验不多，另外病变对侧有血性胸腔积液，皮肤改变不除外转移癌，也不完全排除一些特殊感染。目前皮肤活检及分泌物培养无明确感染及肿瘤证据，而患者皮肤水肿和血管周围炎性细胞浸润严重，激素有利于减轻炎性反应和水肿。

     陈书长医师（肿瘤科）： 诊断倾向于恶性病：1、皮肤转移癌：目前皮肤活检无病理证据。2、副癌综合征引起的皮肤改变，但目前找不到原发灶部位；3、患者发热、肝脾大、浅表淋巴结肿大，应考虑到血液系统恶性肿瘤，特别是淋巴瘤的可能。从理论上讲，所有淋巴瘤都可浸润皮肤，引起不同改变，但出现红色斑疹、皮肤发硬的，还是以蕈样肉芽肿、皮下脂膜炎样的T细胞淋巴瘤、皮肤CD₃₀⁺的间变性大细胞淋巴瘤最为常见。蕈样肉芽肿是T细胞的皮肤肿瘤，患者皮肤活检阴性，不支持。皮下脂膜炎样的T细胞淋巴瘤病变主要在皮下脂肪层，患者镜下表现与之不符。CD₃₀⁺的间变性大细胞型淋巴瘤常有皮肤侵犯，病变呈楔形从皮下向表皮突起，而不通过皮下，CD₄⁺，CD₇^-。患者皮下有病灶，且未发现特殊的CD₃₀⁺细胞，可否请病理科再做皮肤标本的CD₃₀、CD₄和CD₇染色。

     沈悌医师（血液科）： 患者诊断有一定困难。应考虑肿瘤和感染。一、肿瘤方面，肺癌和乳腺癌发热较少，有发热的肿瘤以血液系统肿瘤为多见，肾癌、肝癌也有发热，对本患者应考虑淋巴系统肿瘤或某些类似淋巴系统的增殖性疾病如肉芽肿等。但有不支持肿瘤的特点，病变局部有红肿热痛的炎症表现，而淋巴瘤多为无痛性肿瘤，广泛多部位的皮肤病变多见，而局部大包块少见。二、感染方面，局部有红肿热痛，血白细胞计数大于10×10⁹/L，使用抗生素后体温一度下降支持，但多次培养无病原学证据，且病初无发热，难以用某种感染解释整个病程。可能在肿瘤基础上继发感染。现有一些区分炎症和肿瘤的方法，如正电子发射断层摄影术（PET），但费用高，可靠性有限；血清前降钙素水平，据国外文献报道有助于区分肿瘤性发热和炎症性发热，但此方法目前尚未投入临床。淋巴瘤诊断主要靠病理，结合免疫组化、分子生物学检查，活检取材部位很重要，因不同部位可以是肿瘤，也可以是对肿瘤的反应性增生。关于诊断性抗肿瘤治疗，如果确实取不到病理证据，根据患者局部肿块具有肿瘤的特点，向周围浸润、全身播散的表现，在排除感染或积极抗感染治疗的基础上，可考虑化疗，否则病变进展，患者将失去治疗机会。

     各科医师一致意见：为明确原发病诊断，应在肿块局部做深穿刺活检，虽有可能出现伤口愈合困难及继发感染，但比起肝穿刺或剖腹探查取深部淋巴结而言损伤小。送病理同时做一些特殊病原的组织培养。

     随访

图３　右腋下肿物穿刺病理(HE×150)间变大细胞非霍奇金淋巴瘤

     右腋下包块穿刺活检，取6条组织。其中5条送病理，结果为“间变性大细胞非霍奇金淋巴瘤，免疫组化：LCA（+），Ki-1（+），EMA（+），UCHL-1（+），CD3（±），CD79α（－），ＨＭＢ４５（－），Ｄｅｓｍｉｎ（－）（图３）。”另１条组织需氧和厌氧细菌培养、真菌培养、找抗酸杆菌均为阴性。两程ＢＡＣＯＰ（博来霉素、环磷酰胺、表柔比星、长春新碱、泼尼松）方案化疗后，患者体温降至正常，右腋下包块缩小＞５０％，皮肤红肿较前消退（图２）。全身浅表淋巴结缩小，目前继续化疗中。

     点评 回顾本例诊断和治疗的过程，最重要的一点是在医患关系紧张、医疗行为注重证据的今天，对于肿瘤性疾病的诊断，组织学检查具有不可替代的地位。本例早期抗生素治疗不能使右腋窝包块消退，即应考虑活检明确诊断。此外，如何正确获取活体组织，本例也给我们提供了很好的学习机会。首先，局部皮疹目前看来是非特异性皮损，与局部淋巴回流不畅有一定关系，因此局部表浅皮肤活检阴性。其次，尽管非霍奇金淋巴瘤可以多中心发生，跳跃性生长，但不等于患者全身肿大淋巴结均受累，其中部分淋巴结可以是反应性增生。坚持不同部位、多次活检后方能证实淋巴瘤诊断的情况在临床上并不少见。本例因为顾及原发病灶活检可能导致伤口不愈、感染等后果，在原发灶之外的活检屡次得到阴性结果，最终通过原发病灶活检才得于明确诊断。关于是否继发特殊感染，通过局部活组织培养未能找到证据，在化疗中没有同时进行抗感染治疗，病变部位没有进一步蔓延和恶化，所以继发感染的可能性不大。